Papillomavirus

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Quelle est l’épidémiologie de l’infection par le papillomavirus ?

L’infection génitale par le papillomavirus (HPV) est aujourd’hui l’infection sexuellement transmissible la plus fréquente.

Les papillomavirus, en français virus du papillome humain (VPS), et en anglais Human PapillomaVirus (HPV) sont des virus nus à ADN double brin dont on compte plus de 150 génotypes. Ils se distinguent notamment par leur tropisme essentiellement cutané et muqueux et surtout par leur pathogénicité en particulier dans la genèse de certains cancers. Plus d’une cinquantaine d’entre eux sont impliqués dans les infections de la sphère anogénitale [1].

Une vingtaine sont à fort potentiel oncogène aux premiers rangs desquels les HPV 16 et 18 alors que les génotypes 6 et 11 sont essentiellement impliqués dans le développement de verrues et condylomes acuminés dont la transformation en cancer est rare.

Cette infection est transitoire. Jusqu’à 80% de la population sexuellement active est infectée une fois dans sa vie par un type de HPV [2], surtout avant 30 ans, avec un pic d’incidence maximal entre 16 et 25 ans. La majorité des infections demeurent infracliniques et guérissent spontanément. On estime que chez la femme, 90% des infections disparaissent en 24 mois[1].

Du fait de sa haute prévalence et de son lien biologique établi avec les condylomes et les lésions dysplasiques et cancéreuses du col de l’utérus, de la sphère anogénitale (vagin, vulve, anus, pénis) et de l’oropharynx, l’infection par HPV est un réel problème de santé publique.

La contamination a lieu le plus souvent lors des premiers rapports sexuels et n’est que très imparfaitement prévenue par l’utilisation du préservatif, le virus étant présent sur l’ensemble de la région périnéale. Les autres modes de contamination comme un contact direct avec la peau et les muqueuses sont plus rares [2].

Références :

[1] Barras V, Jacot-Guillarmod J. Papillomavirus humain : que savent les jeunes ? Rev Med Suisse 2014 ; 10 : 1297-301.

[2] Office fédéral de la santé publique. Commission fédérale pour les vaccinations. Groupe de travail Vaccination HPV. Recommandations de vaccination contre les papillomavirus humains (HPV). Directives et recommandations. 2008.

Qualité de la preuve : niveau 1

Mots clés : infections à papillomavirus ; épidémiologie [papillomavirus infections ; epidemiology].

Quel est le lien entre HPV et cancer du col de l’utérus ?

L’infection à HPV est une cause nécessaire mais non suffisante du cancer du col de l’utérus [1].

En France, l’incidence du cancer du col de l’utérus (CCU) était estimée en 2012 à 6,7/100 000 et plaçait le CCU à la onzième place des cancers féminins. Cette incidence ne cesse de diminuer depuis 1980.

La persistance de l’infection par un virus HPV oncogène constitue le facteur de risque principal de cancer du col de l’utérus dont l’apparition survient dans un délai de 5 à 20 années (en moyenne 15 ans) après la contamination.

Le carcinome épidermoïde est précédé par des dysplasies du col classées en 3 grades (CIN 1,2 et 3) qui peuvent spontanément régresser parallèlement à la disparition (clairance) du virus.

L’adénocarcinome invasif du col, précédé par l’adénocarcinome in situ, fait également suite à la persistance d’une infection par un HPV à haut risque oncogène [2].

La charge virale élevée et certains variants viraux semblent augmenter le risque de développement de certaines lésions. Le HPV 16 présente le risque oncogène le plus élevé[3].

Références : [1] Tota JE, Chevarie-Davis M, Richardson LA, Devries M, Franco EL. Epidemiology and burden of HPV infection and related diseases: implications for prevention strategies. Prev Med. oct 2011;53 Suppl 1:S12-21.

[2] Duport N, Heard i, Barré s, Woronoff as. Focus. le cancer du col de l’utérus : état des connaissances en 2014. Bull Epidémiol Hebd. 2014;(13-14-15):220-1.

[3] Office fédéral de la santé publique. Commission fédérale pour les vaccinations. Groupe de travail Vaccination HPV. Recommandations de vaccination contre les papillomavirus humains (HPV). Directives et recommandations. 2008.

Qualité de la preuve : niveau 1

Mots clés : infections à papillomavirus ; tumeurs ; col utérin [papillomavirus infections ; neoplasms ; uterine cervix].

Quels autres facteurs peuvent être associés au HPV dans le développement du cancer du col de l’utérus ?

De nombreux autres facteurs cocarcinogènes peuvent être incriminés dans le développement des cancers du col.

Parmi ceux-ci on peut citer la contraception orale, le tabagisme, les coinfections (HSV2, Chlamydiae, VIH), les autres causes d’immunodéficience acquise, certaines carences vitaminiques.

Enfin, des déficits immunitaires constitutionnels, le statut hormonal, certains groupes HLA exposeraient à une susceptibilité individuelle.

Si la totalité des CCU est liée à une infection à HPV (dans 70% des cas il s’agit de l’HPV 16 ou 18) moins de 0,3% des infections à HPV évolueront vers un CCU (moins de 5% des infections à HPV 16) [1,2].

En revanche, aucune des caractéristiques de la vie sexuelle (qu’il s’agisse par exemple de l’âge des premiers rapports, ou du nombre de partenaires), même s’il elle est un facteur de risque de l’infection, ne parait être facteur de risque de persistance de l’HPV.

Références:

[1] Collectif. Histoire naturelle des cancers du col de l’uterus. Rev Prescrire. 2010 ;39(317) :195.

[2] Collectif. Etat de l’évaluation de l’efficacité des vaccins papillomavirus fin 2014 – Rev Prescrire.2015 ;35(375) :27.

Qualité de la preuve : niveau 3

Mots clés : infections à papillomavirus ; tumeurs ; col utérin [papillomavirus infections ; neoplasms ; uterine cervix].

Quelles sont les autres localisations possibles de cancers en lien avec le HPV ?

Compte tenu du mode de transmission, il est naturel de retrouver les papillomavirus impliqués dans les autres cancers de la région anogénitale.

Retrouvé dans près de 100 % des cas de cancer du col utérin il l’est également dans 40 % à 80 % de certains autres cancers anogénitaux (anus, vulve, vagin et pénis).

Les génotypes 16 et 18 sont ainsi impliqués, selon les études, dans 43 à 70 % des cancers du pénis et dans 80% des cancers de l’anus [1,2].

La proportion de cancers de l’anus associés à une infection à HPV 16 ou 18 est au moins aussi élevée, sinon plus, que celle des cancers du col. Les HPV 6 ou 11 sont rarement impliqués [2].

De même que le cancer du col de l’utérus est précédé de lésions intraépithéliales de haut grade (≥ 2) le cancer de l’anus est précédé de lésions de grade 2 à 3 [2].

Les incidences des cancers de la vulve, du vagin, et du pénis sont inférieures à 1/100 000. L’incidence du cancer de l’anus, estimée inférieure à 1,5/100 000, représente 4 % des cancers digestifs. Il atteint un peu plus souvent les femmes que les hommes (60/40) [3].

Références:

[1] Office fédéral de la santé publique. Commission fédérale pour les vaccinations. Groupe de travail Vaccination HPV. Recommandations de vaccination contre les papillomavirus humains (HPV). Directives et recommandations. 2008.

[2] Palefsky JM, Giuliano AR, Goldstone S, Moreira EDJ, Aranda C, Jessen H, et al. HPV Vaccine against Anal HPV Infection and Anal Intraepithelial Neoplasia. New England Journal of Medicine. 2011;365(17):1576–85.

[3] Institut national de santé publique du Québec (INSPQ). Les infections au virus du papillome humain (VPH) et le portrait des cancers associés à ces infections au Québec. 2013.

Qualité de la preuve : Grade 1.

Mots clés : infections à papillomavirus ; cancer vaginal ; cancer du pénis ; cancer de la vulve ; cancer de l’anus [papillomavirus infections ; vaginal neoplasm ; penis neoplasm ; vulvar neoplasm ; anal neoplasm].

Y a-t-il un lien entre HPV et cancers oropharyngés ?

L’incidence des cancers de l’oropharynx ne cesse d’augmenter.

L’incidence des cancers des voies aérodigestives supérieures (VADS) est en augmentation constante - de l’ordre de 6/100 000 chez l’homme et 2/ 100 000 chez la femme - parallèlement à l’augmentation des cancers oropharyngés HPV positifs alors que celle des carcinomes de l’hypopharynx et du larynx diminuent [1].

Principalement cancers de l’amygdale et de la base de la langue, ces cancers sont liés essentiellement au seul HPV 16, plus rarement aux génotypes 18 et 31 ou à des infections multiples. Les carcinomes HPV + représentent entre 13 et 56 % des cas [1] certaines séries faisant état de proportions proches voire dépassant les 80 % [2,3].

Ces cancers HPV + ont des caractéristiques particulières. Ils toucheraient des individus plus jeunes, qui ne consomment pas ou consomment moins de tabac. Il s’agit de carcinomes épidermoïdes peu différenciés en général diagnostiqués à un stade précoce dont les métastases ganglionnaires ont un aspect plus souvent kystique et dont le pronostic est considéré comme bon.

La prévalence de l’HPV dans les cancers de l’amygdale est significativement plus importante chez la femme que chez l’homme. Au titre des facteurs de risque on aurait noté un lien statistique avec certains comportements sexuels comme la précocité des rapports, le nombre de partenaires sexuels vaginaux et oraux, l’association à d’autres affections sexuellement transmissibles [2,3].

Le mode de transmission est aussi à l’origine de l’augmentation de l’incidence des cancers des VADS et de la proportion constamment croissante de cancers oropharyngés HPV positifs [1].

Références :

[1] Pavel Dulguerov, Zacharias Vourexakis Les cancers ORL HPV positifs Rev Med Suisse 2011;1919-22.

[2] St Guily JL, Clavel C, Okaïs C, Prétet J-L, Beby-Defaux A, Agius G, et al. Human papillomavirus genotype distribution in tonsil cancers. Head Neck Oncol. 2011;3:6.

[3] Martín-Hernán F, Sánchez-Hernández JG, Cano J, Campo J, del Romero J. Oral cancer and HPV infection. Sexual transmission in Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2013;18 (3):e439-44.

Qualité de la preuve: Grade 3

Mots clés : infections à papillomavirus ; tumeurs de l’amygdale ; tumeurs de la langue [papillomavirus infections ; tonsillar neoplasms ; tong neoplasms].

L’infection à HPV est-elle plus fréquente chez les homosexuels ?

Chez les hommes homosexuels (HSH), les données sont en faveur d’une transmission précoce et importante des HPV dès les premières expériences sexuelles [1].

- La prévalence des infections persistantes à HPV est 4 fois plus importante chez les sujets homosexuels que dans la population hétérosexuelle et jusqu’à 8 fois plus importante chez les homosexuels séropositifs.

- La prévalence des lésions anales précancéreuses de haut grade serait 5 à 10 fois plus élevée chez le sujet homosexuel séropositif que chez le sujet homosexuel séronégatif [2].

- L’incidence du cancer du canal anal, rare en population générale, est en progression. Elle atteint le chiffre de 5/100 000 chez les homosexuels et près de 5/10 000 dans la population d’homosexuels séropositifs [2].

- Concernant les cancers de la sphère ORL, les données internationales disponibles sont hétérogènes et non transposables à la France [1].

Dans une revue systématique de 16 études [3], majoritairement en Amérique du Nord, incluant 5185 HSH âgés de plus de 26 ans la majorité des participants avaient une connaissance faible du virus HPV et de son rôle dans la genèse de cancers. Alors que la moitié des participants savait que l’HPV était la cause des condylomes, seulement 32 à 53 % des participants associaient l’HPV au cancer anal, 25 à 47 % aux cancers de la sphère ORL et 28 à 31 % aux cancers du pénis. 

La majorité des participants ne se sentait pas à risque vis-à-vis des maladies liées à l’HPV. Les condylomes étaient plus perçus comme un risque que les cancers.

Dans trois études seulement la majorité des HSH percevait les affections liées à l’HPV et notamment le cancer anal comme un risque menaçant leur santé.

Références :

[1] HCSP. Recommandations vaccinales contre les infections à papillomavirus humains chez les hommes. 2016.

[2] fédéral de la santé publique (OFSP). Commission fédérale pour les vaccinations – Vaccination contre les HPV : Recommandation de vaccination complémentaire pour les garçons et jeunes hommes âgés de 11 à 26 ans. 2015 ;10 : 141-50.

[3] Nadarzynski T, Smith H Richardson D, Jones CJ, Llewellyn CD. Human papillomavirus and vaccine- related perceptions among men who have sex with men: a systematic review. Sex Transm Infect 2014;90:515–23.

Qualité de la preuve : Grade 3

Mots clés : infections à papillomavirus ; gays, cancer du pénis ; cancer de l’anus [papillomavirus infections ; gays ; penis neoplasm ; anal neoplasm].

Que peut-on attendre de la vaccination anti-HPV dans la prévention du CCU ?

La recommandation de vaccination de toutes les jeunes filles dès l’âge de 14 ans fait polémique.

L’infection à HPV est la plupart du temps asymptomatique et disparaît spontanément en un à deux ans sans provoquer de lésions. Mais l’infection par des HPV à haut risque oncogène peut persister chez 3 à 10 % des femmes infectées, et parmi elles certaines développeront dans un délai d’environ 5 ans une lésion précancéreuse appelée néoplasie cervicale intra-épithéliale précurseur du CCU [1,2].

Ces lésions précancéreuses peuvent régresser ou progresser vers un cancer invasif. Cette évolution reste rare (0,3%) et l’on manque de preuve concernant l’impact réel du vaccin du fait qu’il faut entre 15 et 30 ans entre une primo-infection par le HPV et l’évolution, non inéluctable, vers un cancer invasif [1,3].

On ne connaît pas le taux minimum d’anticorps à considérer comme protecteur ni la durée de l’immunité [4].

Ce vaccin ne protège pas les femmes déjà infectées par ces génotypes et n’a aucune efficacité thérapeutique. Le dépistage du CCU reste une priorité [5].

Références:

[1] Duport N, Heard i, Barré s, Woronoff as. Focus. le cancer du col de l’utérus : état des connaissances en 2014. Bull Epidémiol Hebd. 2014;(13-14-15):220-1.

[2] Institut Pasteur. Cancer du col de l’utérus et papillomavirus. 2013.

[3] Collectif. Histoire naturelle des cancers du col de l’utérus. Rev Prescrire. 2010 ;39(317) :195.

[4] OMS. Relevé épidémiologique hebdomadaire. Vaccins contre le papillomavirus humain: note de synthèse de l’OMS. 2014 ;89(43) :465–92.

[5] Chemlal K, Heard I. Prévention des lésions précancéreuses et cancéreuses du col de l’utérus. Repères pour votre pratique. Saint-Denis : Inpes,2013.

Qualité de la preuve: Grade 3

Mots clés : infections à papillomavirus ; vaccination ; tumeurs ; col utérin [papillomavirus infections ; vaccination ; neoplasms ; uterine cervix].

Le vaccin est-il efficace sur la prévention du CCU ?

Dans les pays comme l’Angleterre et l’Australie, qui ont mis en place des programmes de vaccination généralisée contre les HPV depuis 2007-2008 et qui connaissent aujourd’hui des couvertures vaccinales élevées (environ 80%), on observe aujourd’hui une diminution importante du nombre de lésions précancéreuses du col utérin chez les jeunes femmes [1].

Le vaccin tétravalent (6-11-16-18)

Dans 4 essais cliniques contrôlés randomisés en double aveugle contre placebo chez des filles âgées de 16 à 26 ans non infectées au début de l’étude (sérologie HPV négative à J1 pour les 4 valences concernées et PCR négative) et ayant reçu au moins une injection de vaccin, l’analyse combinée des résultats de l’efficacité vaccinale (EV) sur la réduction du risque relatif (RR) de lésions dues au HPV, évaluée en intention de traiter sur une durée de 24 à 44 mois selon les essais, a été de :

  • 98,8% (IC 95 : 92,9 -100) pour les dysplasies cervicales de haut grade CIN 2/3 et adénocarcinomes in situ (AIS) dus aux papillomavirus 16 ou 18;
  • 100 % (78,5-100) pour les dysplasies de haut grade de la vulve VIN 2/3 dues aux papillomavirus de type 6, 11,16 ou 18 ;
  • 93,4% (87-97) pour les condylomes acuminés dus aux papillomavirus de types 6, 11, 16 et 18 (90% de ces lésions concernent les valences 6 et 11) ;
  • 93,7% (87,7- 97,2) pour les CIN de tous grades ou des AIS dus aux HPV de types 6, 11, 16, 18 [2].

Le vaccin divalent (16-18)

L’efficacité vaccinale sur la prévention des lésions CIN 2 ou supérieures, des AIS et du cancer invasif de l’utérus dus aux HPV de type 16 et/ou18, avec comme marqueur de substitution du cancer les CIN de grades 2 et 3, a été évaluée dans deux essais contrôlés randomisés en double aveugle contre placebo (Etude PATRICIA) avec un suivi moyen de 39 mois [3]:

  • chez les femmes ayant des antécédents d’infection HPV (26%) l’EV sur la prévention des CIN 1, 2 et 3 était respectivement de 55,5% (43,2 – 65,3), 52,8% (37,5 - 64,7), et 33,6% (-1,1 – 56,9);
  • chez les femmes HPV ADN négatif et séronégatives vis à vis de HPV 16 /18 (n=7788) l’EV sur les mêmes critères était de 96,5% (89,0 – 99,4), 98,4% (90,4 - 100), et 100% (64,7 - 100).

Très globalement, ces études et celles qui ont suivi ont montré un impact positif de cette vaccination sur les infections à HPV avec une diminution de 40% des lésions de haut grade du col de l’utérus à environ 4 ans après la vaccination, tous génotypes confondus.

Une nouvelle présentation du vaccin comportant 9 valences. Composé des sérotypes 6, 11, 16 et 18 et de cinq nouveaux sérotypes : 31, 33, 45, 52 et 58 responsables de près de 20 % des cancers cervicaux et de 30 % des lésions précancéreuses intraépithéliales du col de l'utérus, elle est autorisée aux USA par la Federal Drug of Administration (FDA) depuis 2014, mais non encore commercialisée en France.

Compte tenu de la durée du temps de latence dans toutes les études épidémiologiques le recul depuis le début de la vaccination n’est pas suffisant pour disposer de données en termes de protection à long terme et sur la prévention du cancer invasif du col utérin [4].

Références:

[1] INCA. La vaccination contre les infections HPV pour prévenir le cancer du col de l’utérus. MAJ 2017.

[2] HAS. Avis de la commission de la Transparence. Gardasil. 2012.

[3] Apter D, Wheeler CM, Paavonen J, Castellsagué X, Garland SM, Skinner SR, et al. Efficacy of Human Papillomavirus 16 and 18 (HPV-16/18) AS04-Adjuvanted Vaccine against Cervical Infection and Precancer in Young Women: Final Event-Driven Analysis of the Randomized, Double-Blind PATRICIA Trial. Clin Vaccine Immunol. 2015;22(4):361–73.

[4] Collectif. Etat de l’évaluation de l’efficacité des vaccins papillomavirus fin 2014 – Rev Prescrire.2015 ;35(375) :27.

Qualité de la preuve : Grade 3

Mots clés : infections à papillomavirus ; efficacité vaccinale [papillomavirus infections ; potenties, vaccine].

Faut-il vacciner aussi les hommes ?

La couverture vaccinale (CV) anti HPV de 17,6% en 2014 ne peut permettre de protéger les hommes ayant des relations avec des filles de certaines atteintes comme les condylomes acuminés. Un effet de groupe ne serait possible qu’au-delà d’une CV de 50% [1].

Une étude, multicentrique, randomisée, en double aveugle contre placebo a porté sur un panel de 4065 jeunes garçons et hommes âgés de 16 à 26 ans, représentatifs de la population générale des sujets non vaccinés, hétérosexuels pour la plupart (HSF : 3463) et hommes qui déclaraient avoir des rapports avec d’autres hommes (HSH : 603) [2,3].

2032 sujets tirés au sort ont reçu le vaccin quadrivalent (6-11-16-18), les 2033 autres le placebo. Après exclusion des perdus de vue après la première injection, 2805 sujets ont finalement été retenus dans un protocole en intention de traiter. 1397 ont reçu le vaccin quadrivalent et 1408 le placebo.

Le critère de jugement principal était l’apparition ou non de lésions de condylomes acuminés sur le pénis et la région péri anale ou l’apparition de cancers péri anaux intra épithéliaux diagnostiqués par biopsies systématiques ou encore l’apparition de cancers du pénis, de l’anus ou péri anaux, qu’ils soient ou non associés à la présence d’HPV sur les PCR systématiquement pratiquées.

En intention de traiter, l’administration préventive d’une dose de vaccin quadrivalent à J1, M3, et M6 était efficace pour éviter l’apparition de lésions génitales externes dans 65% des cas en rapport avec l’HPV 6, 11, 16 et 18 (IC 95% : 45,8-78,6) et 60,2% (40,8-73,8) quel que soit le type d’HPV.

En étude per protocole la réduction de l’incidence passe à 90,4% (69,2-98,1) pour les lésions en rapport avec les HPV 6,11,16 ou 18 et 89,4% (65,5-97,9) sur les condylomes acuminés.

Pour la population des hommes ayant des relations sexuelles avec d’autres hommes et au même titre pour les immunodéprimés, il peut être intéressant de proposer une vaccination anti HPV par le vaccin tétravalent, au cas par cas après une information éclairée sur les risques encourus de l’infection par le HPV et sur les données dont nous disposons.

Références [1] HCSP. Vaccination contre les infections à papillomavirus humains. Données actualisées. Paris: Haut Conseil de la Santé Publique; 2014.

[2] Giuliano AR, Palefsky JM, Goldstone S, Moreira EDJ, Penny ME, Aranda C, et al. Efficacy of Quadrivalent HPV Vaccine against HPV Infection and Disease in Males. N Engl J Med. 2011;364(5):401‑11.

[3] Palefsky JM, Giuliano AR, Goldstone S, Moreira EDJ, Aranda C, Jessen H, et al. HPV Vaccine against Anal HPV Infection and Anal Intraepithelial Neoplasia. N Engl J Med. 2011;365(17):1576‑85.

Qualité de la preuve : grade 3

Mots clés : infections à papillomavirus ; gays ; déficits immunitaires ; efficacité vaccinale [papillomavirus infections ; gays ; potenties, vaccine ; immunologic deficiency syndromes].

La vaccination anti HPV est-elle efficace sur la prévention des lésions cancéreuses de la région anale ?

Les génotypes 16 et 18 sont impliqués, selon les études, dans 43 à 70 % des cancers du pénis et dans 80% des cancers de l’anus [1].

L’incidence du cancer de l’anus est estimée inférieure à 1,5/100 000 et représente 4 % des cancers digestifs. Il atteint un peu plus souvent les femmes que les hommes (60/40) [1].

La prévalence des infections persistantes à HPV est 4 fois plus importante chez les sujets homosexuels que dans la population hétérosexuelle et jusqu’à 8 fois plus importante chez les homosexuels séropositifs [1].

La prévalence des lésions anales précancéreuses de haut grade serait 5 à 10 fois plus élevée chez le sujet homosexuel séropositif que chez le sujet homosexuel séronégatif. L’incidence du cancer du canal anal atteint le chiffre de 5/100 000 chez les homosexuels et près de 5/10 000 dans la population d’homosexuels séropositifs [1].

Dans une étude chez 432 hommes homosexuels suivis pendant 36 mois l’efficacité en intention de traiter du vaccin quadrivalent, versus placebo, sur la prévention des néoplasies anales intra épithéliales (AIN 2 et 3) et le cancer anal associés à tous les types d’HPV variait de 47,3% à 61,7% mais n’était statistiquement significative qu’uniquement pour le HPV 6 [2].

Dans un sous-groupe suivi pendant 2 années supplémentaires dans une étude per-protocole 4 AIN 1 et 3 AIN 2 et3 ont été observés dans le groupe vacciné contre 13 et 16 dans le groupe placebo, mais l’efficacité n’était statistiquement significative que pour le HPV 11. Aucun cas de cancer n’a été observé ni dans aucun des deux groupes [2].

A ce jour et après un suivi de près de 8 ans, même si certaines études montrent une diminution des condylomes acuminés, toute population confondue, et une baisse des néoplasies intra anales (AIN) chez les hommes ayant des relations sexuelles avec des hommes (HSH), aucune donnée de la littérature ne permet de dire que le vaccin tétravalent soit efficace sur la prévention du cancer anal.

Même s’il existe un lien réel entre HPV 16 et cancer pénien, son incidence est faible en Europe et en Amérique du nord et il n’y a pas de données suffisamment fiables en dehors d’extrapolations pour recommander la vaccination en prévention de ce type de cancer. Il en est de même pour le cancer péri anal [2].

Références

[1] Office fédéral de la santé publique (OFSP). Commission fédérale pour les vaccinations – Vaccination contre les HPV : Recommandation de vaccination complémentaire pour les garçons et jeunes hommes âgés de 11 à 26 ans. 2015 ;10 : 141-50.

[2] Palefsky JM, Giuliano AR, Goldstone S, Moreira EDJ, Aranda C, Jessen H, et al. HPV Vaccine against Anal HPV Infection and Anal Intraepithelial Neoplasia. N Engl J Med. 2011;365(17):1576‑85.

Qualité de la preuve : grade 3

Mots clés: infections à papillomavirus ; efficacité vaccinale ; prévention ; cancer de l’anus [papillomavirus infections ; gays ; potenties, vaccine ; anal neoplasm].

Quelles réactions possibles suite à la vaccination ?

La présence de sels d’aluminium et la controverse qu’elle suscite, alimentent les réactions de défiance à l’égard de ces vaccins [1].

Les deux vaccins actuellement disponibles utilisent la technique recombinante consistant à créer des pseudo particules virales à partir de protéines structurales. Ces vaccins ne contenant pas de matériel vivant ni d’ADN, ils ne sont pas infectieux. Aucun ne contient de conservateur ou d’antibiotique.

  • Le vaccin quadrivalent contient un adjuvant, le sulfate d’hydroxyphosphate d’aluminium amorphe.
  • Le bivalent utilise un système adjuvant ASO4 contenant de l’hydroxyde l’aluminium et un lipide.

Effets indésirables précoces

  • Des réactions locales fréquentes : douleurs au site d’injection signalées jusqu’à 80% des cas quel que soit le vaccin, bi ou quadrivalent [2,3], érythème < 25%, œdème # 25%. Une douleur sévère est rapportée par environ 6% des individus. Dans un essai comparatif des deux vaccins chez 1000 femmes de 18 à 45 ans les réactions locales étaient plus fréquentes avec le vaccin bivalent qu’avec le quadrivalent : 92,9% vs 71,6%, 44,3% vs 25,6% et 36,5% vs 21, 8% respectivement pour la douleur, l’érythème et l’œdème.
  • Des réactions systémiques dans les 15 jours suivant la vaccination : elles sont dominées par la fièvre > 10% des cas et plus rarement des céphalées, des vertiges, de la fatigue, des myalgies et des troubles digestifs à des fréquences comparables pour les deux vaccins, à l’exception de la fatigue et des myalgies qui semblent plus fréquentes avec le vaccin bivalent : respectivement 49,8% (IC 45,5-54,2) vs 39,8% (35,6-44,1) et 27,6% (23,8-31,6) vs 19,6% (16,3-23,3) [2].

Signalons par ailleurs que les vaccinations accidentelles de la femme enceinte n’ont été associées à aucune augmentation des avortements spontanés, de la tératogénicité, ou de la prématurité [2,4].

Ces effets indésirables précoces sont pour la plupart transitoires et peu graves.

Références:

[1] Gerson M. Histoires de vaccinovigilance. Médecine. 2017 ; 13(3) : 132-5.

[2] OMS . Relevé épidémiologique hebdomadaire. Vaccins contre le papillomavirus humain: note de synthèse de l’OMS. 2014 ;89(43) :465–92.

[3] Palefsky JM, Giuliano AR, Goldstone S, Moreira EDJ, Aranda C, Jessen H, et al. HPV Vaccine against Anal HPV Infection and Anal Intraepithelial Neoplasia. N Engl J Med. 2011;365(17):1576‑85.

[4] Collectif. Vaccins papillomavirus : bilan 2014 des effets indésirables. Prescrire 2015 ;35(75) : 19-29.

Qualité de la preuve : grade 3

Mots clés : infections à papillomavirus ; immunisation active ; effets indésirables [papillomavirus infections ; active immunization ; adverse effects].

Un risque de maladies auto-immunes ?

L’ANSM a publié en 2015 une étude pharmaco-épidémiologique sur les vaccins anti-HPV et le risque de maladies auto-immunes [1].

  • Syndrome de Guillain-Barré et sclérose en plaques ?

Dans une étude à partir des bases de données de l’Assurance Maladie [1] sur plus de 2, 2 millions de jeunes filles âgées de 13 à 16 ans entre janvier 2008 et décembre 2012, 840 000 avaient été vaccinées contre les infections à HPV (par Gardasil ou Cervarix), 1,4 million n’avaient pas été vaccinées. Pendant une période de suivi de 25 mois pour les non vaccinées (environ 4,7 millions de personnes années au total) et 20 mois pour les vaccinées, la survenue de 14 maladies auto-immunes a été identifiée à l’aide de données d’hospitalisation, d’ALD et de remboursement de médicaments traceurs.

Une association entre vaccination anti-HPV et la survenue de maladies auto-immunes a été notée pour deux pathologies :

- les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin : l’association est faible (HR 1, 19, 1, 02-1, 39) et il est peu probable qu’elle soit de nature causale ;

- le syndrome de Guillain-Barré : l’association est plus forte (HR 4, 1, 84- 8, 69) et très marquée au cours des 3 premiers mois suivant la dernière dose de vaccin. Elle est jugée robuste par les auteurs de l’étude.

On ne peut donc exclure la responsabilité des vaccins anti-HPV dans la survenue du syndrome de Guillain-Barré. L’ANSM concluait à « une probable augmentation du risque de syndrome de Guillain-Barré ». Le risque reste limité en valeur absolue (de l’ordre de 1 à 2 cas pour 100 000 jeunes filles vaccinées).

L’étude de l’ANSM [1] a conclu à l’absence d’association entre vaccination anti-HPV et affections démyélinisantes du système nerveux central dont la sclérose en plaques. Une étude scandinave de cohorte, portant sur 3 983 824 femmes dont 789 082 vaccinées, a abouti à la même conclusion [2].

Références :

[1] ANSM/CNAMTS - Vaccins anti-HPV et risque de maladies auto-immunes : étude pharmacoépidémiologique. Rapport final, septembre 2015.

[2] Scheller NM, Svanström H, Pasternak B et al. Quadrivalent HPV vaccination and risk of multiple sclerosis and other demyelinating diseases of the central nervous system. JAMA. 2015;313(1):54-6.

Qualité de la preuve : grade 3

Mots clés : infections à papillomavirus ; immunisation active ; maladies autoimmunes ; syndrome de Guillain-Barré ; maladies démyélinisantes [papillomavirus infections ; active immunization ; disease, autoimmune ; guillain-barre syndrome ; demyelinating diseases].

Suspicion d’insuffisance ovarienne précoce

Deux séries de trois cas d’insuffisance ovarienne précoce après vaccination anti-HPV ont été publiées.

Trois jeunes filles (13, 14 et 21 ans) avaient présenté un tableau de ménopause précoce après cette vaccination [1]. Elles avaient bénéficié d’investigations poussées et les auteurs avaient conclu à la survenue d’un « auto-immune/inflammatory syndrome induced by adjuvants » (ASIA).

Trois autres cas ont été publiés survenus chez des jeunes filles âgées de 15, 16 et 18 ans habitant dans le même État d’Australie [2]. Les auteurs notent que peu d’attention a été portée jusqu’ici à la fonction ovarienne dans les études de tolérance du vaccin anti-HPV ; des recherches doivent donc être menées sur ce sujet.

En attendant, il n’est pas possible d’affirmer que ces 6 cas publiés sont dus au vaccin.

Références:

[1] Colofrancesco S, Perricone C, Tomljenovic L, Shoenfeld Y. Human papilloma virus vaccine and primary. ovarian failure: another facet of the autoimmune/ inflammatory syndrome induced by adjuvants. Am J Reprod Immunol. 2013;70:309-16.

[2] Little DT, Ward HRG. Adolescent premature Ovarian Insufficiency Following Human Papillomavirus Vaccination A Case Series Seen in General Practice. J Investig Med High Impact Case Reports. 2014: 1-12.

Qualité de la preuve : grade 3

Mots clés : infections à papillomavirus ; immunisation active ; défaillance ovarienne précoce [papillomavirus infections ; active immunization ; premature ovarian failure].

Syndromes complexes suspects mais d’origine non confirmée

  • Syndrome de tachycardie posturale idiopathique (STPO)

Le syndrome de tachycardie posturale idiopathique (STPO) est « une augmentation anormale du rythme cardiaque lors du passage de la position couchée à la position assise ou debout, accompagnée d’autres symptômes tels que des étourdissements, un malaise, des maux de tête ou une sensation de faiblesse » [1].

Des auteurs danois ont décrit 53 cas chez des jeunes femmes adressées à leur unité syncope de 2011 à 2014 [2]. Les symptômes de STPO étaient apparus dans les deux mois suivant une vaccination anti-HPV.

Chez ces patientes, des céphalées d’apparition récente étaient constantes, quotidiennes et sévères.

  • Syndrome régional douloureux complexe (SRDC)

Caractérisé notamment par des douleurs des membres, des auteurs japonais ont décrit une série de 40 jeunes femmes présentant divers symptômes après vaccination anti-HPV [3] : céphalées, asthénie, douleurs des membres…

Pour 18 patientes, le tableau répondait aux critères du SRDC.

En novembre 2015, le PRAC concluait que les données dont il disposait ne permettaient pas d’affirmer que le vaccin anti-HPV pouvait entrainer la survenue de STPO ou SRDC [4].

Depuis novembre 2015, d’autres publications ont évoqué un lien éventuel entre vaccin HPV et divers syndromes, comme le STPO, le SRDC mais aussi le syndrome de fatigue chronique (SFC) ou d’autres tableaux s’en rapprochant.

- Le Lareb, organisme de pharmacovigilance hollandais, a analysé les 231 notifications (sur un total de 1271) d’effets indésirables possiblement associés à Cervarix® d’une durée d’au moins deux mois) [5]. La fatigue est rapportée dans 168 cas et elle est souvent associée à des céphalées et à des troubles musculosquelettiques, soit un tableau proche du SFC. Le Lareb conclut qu’une relation causale avec la vaccination par Cervarix® ne peut être ni affirmée ni infirmée.

- Une équipe italienne a publié une série de 18 cas de jeunes filles âgées de 12 à 24 ans chez lesquelles sont apparus dans les 20 jours suivant l’administration du vaccin HPV divers symptômes invalidants et persistant depuis plusieurs années [6]. Les principaux symptômes observés sont des céphalées, une asthénie, des myalgies et des difficultés de concentration. Les auteurs s’interrogent sur la responsabilité des adjuvants du vaccin HPV.

- Une équipe du Centre de pharmacovigilance international de l’OMS a analysé les 39 953 notifications contenues dans Vigibase liées au vaccin HPV et colligées jusqu’au 1 er janvier 2015 [7]. Ils ont identifié un total de 694 cas ayant des symptômes communs avec le STPO, le SRDC ou le SFC. Les termes le plus souvent utilisés étaient céphalées, vertiges, fatigue et syncopes. L’association de ces symptômes est plus souvent observée que dans les notifications concernant les autres vaccins.

Malgré les conclusions rassurantes de l’agence européenne du médicament (EMA), en 2017 les données ne permettent ni d’affirmer ni d’infirmer l’existence d’un lien entre vaccin HPV et STPO ou SRDC.

Références :

[1] GARDASIL ou CERVARIX : évaluation des risques de survenue de SRDC et de STPO. Centre régional de pharmacovigilance de Limoges. 16/07/2015.

[2] Brinth L, Theibel AC, 2, Pors K, Mehlsen J. Suspected side effects to the quadrivalent human papilloma vaccine. Dan Med J 2015 ; 62(4):A5064.

[3] Kinoshita T, Abe RT, Hineno A et al. Peripheral sympathetic nerve dysfunction in adolescent Japanese girls following immunization with the human papillomavirus vaccine. Intern Med 2014 ; 53:2185-200.

[4] ANSM. Point d’information 05/11/2015.

[5] Lareb. Long-lasting adverse events following immunization with Cervarix. 2015.

[6] Palmieri B, Poddighe D, Vadala` M, Laurino C, Carnovale C, Clementi E. Severe somatoform and dysautonomic syndromes after HPV vaccination: case series and review of literature. Immunol Res. 2016. doi:10.1007/s12026-016-8820-z.

[7] Chandler RE, Juhlin K, Fransson J et al. Current safety concerns with human papillomavirus vaccine: A Cluster Analysis of Reports in VigiBase. Drug Saf. 2016. DOI 10.1007/s40264-016-0456-3.

Qualité de la preuve : grade 3

Mots clés : infections à papillomavirus ; immunisation active ; évènements indésirables [papillomavirus infections ; active immunization ; adverse effects].

Bibliomed

[1] Collectif. Vaccin anti HPV et cancer du col de l'utérus. Bibliomed. 2007; 459.

[2] Collectif. HPV et cancers: quels liens? Bibliomed. 2016;803.

[3] Collectif. HPV: qu'est-on en droit d'attendre de la vaccination? Bibliomed. 2016;815.

[4] Collectif. HPV: la vaccination présente-t-elle un risque particulier? Bibliomed. 2016;822.

[5] Collectif. HPV: Etendre la vaccination aux hommes? Bibliomed. 2016;835.

Médecine

[1] Gallois P, Vallée JP, Le Noc Y. Société française de documentation et de recherche en médecine générale. Cancer du col de l'utérus : l'urgence reste le dépistage. Médecine. 2007;3(5): 215-20.

[2] Vallée JP. Vaccin HPV : quelle balance bénéfice/risque ? Médecine. 2009;5(8):343.

[3] Vallée JP. Les faux pas du vaccin anti-HPV. Médecine. 2010;6(4):155.

[4] Casassus P. Que faut-il espérer ou craindre des vaccins anti-papillomavirus ? Médecine. 2012;8(2):61-6.

[5]Vallée JP. Le potentiel oncogène des Human Papilloma Virus Virology Journal, 2011 : quel est le véritable enjeu ? Médecine. 2012;8(2):59-60.

[6] Vallée JP. Vaccination controversée contre le HPV. Médecine. 2013;9(8):346.

[7] Vallée JP. Vaccin anti-HPV et phénomènes auto-immuns. Médecine. 2014;10(1):9.

[8] Gerson M. Vaccin anti-HPV et insuffisance ovarienne précoce. Médecine. 2015;11(3):116-7.

[9] Gerson M. Vaccination anti-HPV: de nouveaux effets indésirables? Médecine. 2015;11(7):306-7.

[10] Le Noc Y, Gerson M. Vaccination anti-HPV: les éléments du débat. Médecine. 2017;13(4):163-70.









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