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==Contraception hormonale et K du sein==

===La contraception hormonale augmente-t-elle le risque de cancer du sein ?===

'''Les résultats des études suggèrent que la contraception hormonale augmente légèrement l’incidence du cancer du sein.'''

Dans une revue systématique [1] de 15 études cas contrôle (36682 femmes) et 8 études de cohorte (317341 femmes dans 5 études et 3 981 072 années/femme dans 3 études) l’incidence du cancer du sein chez les utilisatrices comparativement aux non utilisatrices de contraception orale augmente légèrement mais significativement : Odds Ratio (OR) 1,08 (IC 95% : 1-1,17). 

L’estimation de l’augmentation du risque absolu de cancer du sein sur toute la durée de vie est de 0,89% ; nombre nécessaire pour nuire (NNH)= 113. Plus le délai depuis la dernière utilisation de CO augmente plus le risque diminue, OR respectivement 1,21 (1,04-1,41) entre 1 et 5 ans, 1,17 (0,98-1,38) entre 5 et 10 ans et 1,02 (0,88-1-18), c’est à dire sans effet, après 20 ans. 

Dans la Nurses’Health Study [2] chez les utilisatrices passées le risque diminue avec le temps depuis l’arrêt : 1,69 (1,10-1,60) et 0,82 (0,53-1,27) avant et après 4 ans ce qui laisse supposer une élimination du risque 4 ans après l’arrêt.
Mais ces résultats sont de faible niveau de preuve du fait d’un haut niveau d’hétérogénéité entre les différentes études. 

'''Il existe donc une légère augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes utilisatrices de contraception orale mais qui s’atténue progressivement après l’arrêt'''.

'''Référence''' :

[1] [http://cebp.aacrjournals.org/content/22/11/1931.full-text.pdf Gierisch JM, Coeytaux RR, Urrutia RP, Havrilesky LJ, Moorman PG, Lowery WJ, et al. Oral Contraceptive Use and Risk of Breast, Cervical, Colorectal, and Endometrial Cancers: A Systematic Review. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1 nov 2013;22(11):1931 43].

'''Qualité de la preuve''' : Niveau 3 

'''Mots clés''': contraceptifs oraux hormonaux ; cancer du sein [''oral contraceptives, hormonal ; breast cancer''].

===Le risque est-il dépendant de la durée d’utilisation ?===

'''Le risque de cancer du sein augmente pour les longues durées d’utilisation'''. 

Dans la revue systématique de Gierisch [1] il n’y avait pas de lien en fonction de la durée d’utilisation, moins d’1 an, 1 à 5 ans ou 5 à 10 ans : OR respectivement 0,95 (0,83-1,09), 1,03 (0,92-1,15) et 1,04 (0,93-1,17). 

Une étude danoise [2] a inclus 1 797 932 femmes de 15 à 49 ans vivant au Danemark, non immigrées, après exclusion de celles ayant des antécédents de cancer, thrombo-embolie, traitement pour infertilité. 
Les données concernant l’utilisation de contraception hormonale (CH = CO ou DIU au lévonorgestrel), étaient régulièrement mises à jour tout au long du suivi, et l’utilisation était classée en actuelle, récente (arrêt depuis moins de 6 mois), ou antérieure (arrêt depuis plus de 6 mois). 

Sur un suivi moyen de 10,9 ± 5,8 ans et un total de 19,6 millions personnes/années 11 517 cancers incidents ont été relevés. Comparativement aux femmes n’ayant jamais utilisé une contraception hormonale le risque relatif (RR) chez les utilisatrices en cours ou récentes était de 1,20 (1,14-1,26) augmentant avec la durée d’utilisation, respectivement de 1,09 (0,96-1,23) pour une durée inférieure à 1 an à 1,38 (1,26-1,51) pour une durée supérieure à 10 ans (p = 0,002). 

Chez les femmes ayant antérieurement utilisé une CH le risque était augmenté pour une utilisation sur une longue période de 5 ans ou plus, sur-risque persistant pendant au moins 5 ans après l’arrêt. Il n’y avait pas d’augmentation du risque pour une utilisation pendant moins de 5 ans.

'''Chez les femmes ayant recours à une contraception orale il existe un sur-risque de cancer du sein qui augmente progressivement au-delà de la 5e année d’utilisation et diminue progressivement après l’arrêt sur une durée de 4 à 5 ans.'''

'''Références''' :

[1] [http://cebp.aacrjournals.org/content/22/11/1931.full-text.pdf Gierisch JM, Coeytaux RR, Urrutia RP, Havrilesky LJ, Moorman PG, Lowery WJ, et al. Oral Contraceptive Use and Risk of Breast, Cervical, Colorectal, and Endometrial Cancers: A Systematic Review. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1 nov 2013;22(11):1931 43].

[2] [https://pdfs.semanticscholar.org/04db/427418d3e3465c4d448f8b45e4c410490ccb.pdf Mørch LS, Skovlund CW, Hannaford PC, Iversen L, Fielding S, Lidegaard Ø. Contemporary Hormonal Contraception and the Risk of Breast Cancer. New England Journal of Medicine. 7 déc 2017;377(23):2228 39].

'''Qualité de la preuve ''': Niveau 3

'''Mots clés''' : contraceptifs oraux hormonaux ; cancer du sein [''oral contraceptives, hormonal ; breast cancer''].

===Le risque est-il influencé par l’âge ?===

'''Le risque de cancer du sein chez les utilisatrices de contraception hormonale n’est pas significativement modifié en fonction de l’âge.'''

La Nurses’ Health Study II [1], étude prospective de 1989 à 2001, a inclus, après exclusion à la base des femmes ayant des antécédents de cancers, 116 608 infirmières américaines de 24 à 43 ans. Elles ont été interrogées, par questionnaire tous les deux ans pendant 12 ans, sur leur utilisation de contraception orale et sa durée pendant les deux années passées et la survenue éventuelle d’un cancer du sein. Le taux de réponse des participantes toujours en vie était ≥ 90%.

Sur un suivi de 1 246 967 personnes / années 1344 cas de cancer invasif du sein ont été diagnostiqués. En analyse multivariée le risque relatif (RR) était respectivement de 1,12 (0,95-1,33) et 1,33 (1,03-1,73) chez les utilisatrices passées et en cours.

'''Chez les utilisatrices en cours le RR augmentait légèrement mais non significativement avec une durée d’utilisation supérieur à 8 ans (1,42 ; 1,04-1,94)'''.

'''Référence''' :

[1] [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3055790/ Hunter DJ, Colditz GA, Hankinson SE, Malspeis S, Spiegelman D, Chen W, et al. ORAL CONTRACEPTIVE USE AND BREAST CANCER: A PROSPECTIVE STUDY OF YOUNG WOMEN. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. oct 2010;19(10):2496-502].

'''Qualité de la preuve''' : Niveau 3

'''Mots clés''' : contraceptifs oraux hormonaux ; cancer du sein [''oral contraceptives, hormonal ; breast cancer''].

===Le risque est-il dépendant de la nature des produits ?===

'''Le risque de cancer du sein diffère selon la nature des produits et leurs associations'''. 

L’étude danoise de Mørch LS et al. [1] a inclus 1 797 932 femmes de 15 à 49 ans vivant au Danemark, non immigrées, après exclusion de celles ayant des antécédents de cancer, thrombo-embolie, traitement pour infertilité. 
Il n’y avait pas de différence majeure entre les différents types de contraceptifs. Le RR était similaire, 1,21 (1,04-1,41) et 1,45 (1,26-1,67) respectivement avec les présentations triphasiques et monophasiques contenant du lévonorgestrel (LNG) (p=0,07), de même avec celles contenant de la noréthistérone ou du LNG + 50 µg d’œstrogène et les combinaisons des mêmes produits avec 20 ou 40 µg d’œstrogène. 

L’effet lié à la durée d’utilisation n’était significatif que pour les produits à base de gestodène (p=0,003). 

Le risque relatif ne différait pas entre le LNG d’un DIU ou par voie orale : 1,21 (1,11-1,33). 

Peu de cancers étaient observés liés à l’implant au LNG, à l’acétate de médroxyprogestérone, aux patchs et anneaux vaginaux : RR respectivement 0,93 (0,48-1,79), 0,95 (0,40-2,29), 0,85 (0,21-3,41) et 0,97 (0,62-1,50). 

Dans la Nurses’Health Study [2] toutes les préparations contenant du norgestrel étaient associées à une augmentation du risque (1,89 ; 1,05-3,41). Celles à base de noréthisterone n’étaient pas associées à une augmentation du risque de même que les formulations monophasiques à base de LNG. Chez les utilisatrices en cours, comparativement aux non utilisatrices, l’association triphasique éthinylestradiol + LNG était significativement associée, en analyse multivariée, au risque de cancer du sein (RR 3,05 ; 2,00-4,66) avec un excès de risque de 129 cas pour 100 000 personnes / années. 

'''Le risque de développer un cancer du sein chez les femmes ayant recours à une contraception orale est peu influencé par la composition des produits à l’exception des présentations à base de norgestrel et de gestodène et triphasiques à base de lévonorgestrel'''.

'''Références'''

[1] [ [https://pdfs.semanticscholar.org/04db/427418d3e3465c4d448f8b45e4c410490ccb.pdf Mørch LS, Skovlund CW, Hannaford PC, Iversen L, Fielding S, Lidegaard Ø. Contemporary Hormonal Contraception and the Risk of Breast Cancer. New England Journal of Medicine. 7 déc 2017;377(23):2228 39].

[2] [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3055790/ Hunter DJ, Colditz GA, Hankinson SE, Malspeis S, Spiegelman D, Chen W, et al. ORAL CONTRACEPTIVE USE AND BREAST CANCER: A PROSPECTIVE STUDY OF YOUNG WOMEN. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. oct 2010;19(10):2496-502].

'''Qualité de la preuve''' : Niveau 3

'''Mots clés''' : contraceptifs oraux hormonaux ; cancer du sein [''oral contraceptives, hormonal ; breast cancer''].

===Quelle est l’augmentation du risque chez les femmes porteuses d’une mutation génétique ?===

'''Plusieurs études ont rapporté des données sur le risque relatif de développer un cancer du sein chez les utilisatrices de contraception orale porteuses de mutations BRCA1 / 2.'''

Les données de ces études, rétrospectives, sont contradictoires, avec des facteurs de confusion (faible nombre de cas, mastectomies prophylactiques en cours de suivi...). 

Dans une étude de cohorte (1593 femmes) [1] le risque augmentait principalement pour une longue durée d’utilisation (≥ 4 ans) avant la première grossesse à terme (rapport de hasard (HR)1,47 ; 1,16-1,87). 

Dans la majorité il y avait une augmentation légère ou modérée du RR, non radicalement différente de celui des femmes sans risque familial.

'''Référence''':

[1] [https://pdfs.semanticscholar.org/7536/9d8f7e6822f730bfb07ed25a00673e60587e.pdf Gierisch JM, Coeytaux RR, Urrutia RP, Havrilesky LJ, Moorman PG, Lowery WJ, et al. Oral contraceptive use and risk of breast, cervical, colorectal, and endometrial cancers: a systematic review. Cancer epidemiology, biomarkers & prevention : a publication of the American Association for Cancer Research, cosponsored by the American Society of Preventive Oncology. 2013;22(11):1931 43].

'''Qualité de la preuve''' : Niveau 3

'''Mots clés''' : contraceptifs oraux hormonaux ; cancer du sein ; syndrome héréditaire de cancer du sein et de l'ovaire [''oral contraceptives, hormonal ; breast cancer ; hereditary breast and ovarian cancer syndrome''].

==Contraception hormonale et K de l’ovaire ==

===La contraception orale hormonale a-t-elle une influence sur le risque de cancer de l’ovaire ?===

'''Le cancer de l’ovaire (KO) est le 5ème cancer le plus fréquent chez les femmes en Europe [1]. La contraception orale a un effet préventif prolongé sur le cancer de l’ovaire lié à la durée d’utilisation.'''

Des études épidémiologiques ont montré un effet protecteur contre le cancer de l’ovaire de la parité, de l’hystérectomie et de la contraception orale (CO) chez les utilisatrices de contraceptifs œstroprogestatifs contenant d’anciens progestatifs. 121 700 femmes infirmières américaines de 30 à 55 ans ont été incluses dans une vaste étude de cohorte [2] pour évaluer le risque de cancer épithélial de l’ovaire en relation avec les méthodes contraceptives ou l’infertilité.  Le taux de suivi à l’issue était de 95% de la population étudiée. Sur 28 ans de suivi cumulant 2 479 493 personnes/années, 861 cas de KO ont été confirmés dont 769 cancers épithéliaux primitifs.

Comparativement aux femmes n’ayant jamais utilisé une CO le risque relatif de KO diminuait avec la durée d’utilisation : RR 0,75 (0,54-1,05) et 0,62 (0,37-1,04) (p=0,02) pour une utilisation respectivement entre 5 et 10 ans et > 10 ans. 
Le risque restait significativement plus faible (RR 0,53 ; 0,30-0,94) entre 5 et 10 ans après l’arrêt de la contraception mais l’effet protecteur s’estompait au-delà de la 20e année.  

A noter une diminution du risque de 34% chez les femmes ayant subi une ligature tubaire (RR 0,66 ; 0,50-0,87) mais une augmentation chez celles utilisant un dispositif intra utérin (RR 1,76 ; 1,08-2,85) et modérément en cas d’infertilité.

'''Cet effet protecteur lié à la contraception hormonale œstroprogestative est indépendant de l’âge de début et de la durée de la contraception et persiste jusqu’à 20 ans après son arrêt. '''

'''Références'''

[1] Ferlay J, Autier P, Boniol M, et al. Estimates of the cancer incidence and mortality in Europe in 2006. Ann Oncol. 2007;18(3):581–592. 

[2] Tworoger SS, Fairfield KM, Colditz GA, Rosner BA, Hankinson SE. Association of Oral Contraceptive Use, Other Contraceptive Methods, and Infertility with Ovarian Cancer Risk. American Journal of Epidemiology. 15 oct 2007;166(8):894‑901.

'''Qualité de la preuve''' : Niveau 3 

'''Mots clés''' : agents contraceptifs ; contraceptifs oraux ; tumeurs de l’ovaire [''agents,contraceptives ; oral contraceptives hormonal ; ovarian neoplasms''].

===La contraception orale a-t-elle des conséquences chez les femmes présentant un cancer de l’ovaire connu ?===

'''L‘usage antérieur d’une contraception orale hormonale est associé à une meilleure survie globale et une survie plus favorable sans progression. '''
 
Dans une étude de cohorte rétrospective de la Mayo Clinic [1] sur 1398 patientes atteintes de cancer de l’ovaire, 571 n’avaient jamais utilisé antérieurement de contraception hormonale (CH), toutes les autres ayant répondu par l’affirmative quant à cette utilisation sur une durée moyenne de 60 mois (1 à 444). 

Quatre ans après le début de l’étude, 562 patientes étaient décédées et 656 avaient développé une récidive. 

En analyse multivariée, après prise en compte des facteurs de confusion (âge des ménarches et de la ménopause, nombre de grossesses vivantes, grade et nature histologique de la tumeur, tabagisme, antécédents familiaux de 1er degré de cancer du sein ou de l’ovaire), l’usage antérieur d’une CH était associé à une meilleure survie globale (HR 0,73 ; 0,62-0,86 ; p= 0,0002) et à une survie plus favorable sans progression (HR 0,71 ; 0,61-0,83 ; p < 0,0001). 

Les patientes opérées ayant antérieurement utilisé une contraception avaient moins de lésions résiduelles mais avaient plus souvent débuté une chimiothérapie (cis-platinium) après la chirurgie. 

Les patientes ayant utilisé auparavant une contraception avaient bénéficié d’un diagnostic plus précoce et avaient moins d’enfants vivants. 

'''Il n’y avait pas de différence en ce qui concerne la durée d’utilisation entre une utilisation de 1 à 48 mois ou au-delà.''' 

'''Référence''':

[1] [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4608126/ Jatoi A, Foster NR, Kalli KR, Vierkant RA, Zhang Z, Larson MC, et al. Prior oral contraceptive use in ovarian cancer patients: assessing associations with overall and progression-free survival. BMC Cancer 2015 ;15:711]. 

'''Qualité de la preuve''' : Niveau 3

'''Mots clés''' : agents contraceptifs ; contraceptifs oraux ; tumeurs de l’ovaire [''agents,contraceptives ; oral contraceptives hormonal ; ovarian neoplasms''].

===L’effet protecteur dépend-il de la nature du contraceptif ?===

'''Il n’y a pas de bénéfice prouvé des progestatifs utilisés isolément.''' 

Dans l’étude la Mayo Clinic [1] Il n’est pas fait état de la composition des différents contraceptifs utilisés, notamment de la nature et du dosage des progestatifs.

Une vaste étude de cohorte prospective danoise [2] a inclus de 1995 à 2014 toutes les femmes de 15 à 49 ans après exclusion des femmes immigrées après 1995, de celles ayant un cancer (à l’exception des tumeurs cutanées non mélaniques) ou une thrombose veineuse ou traitées antérieurement pour infertilité. 1 879 227 femmes étaient ainsi réparties en 3 groupes : jamais d’utilisation de CH, utilisatrices en cours ou ayant arrêté depuis moins d’un an une CH œstroprogestative ou progestative seule et anciennes ayant arrêté depuis plus d’un an. 

Il était considéré a priori qu’un DIU au lévonorgestrel était utilisé pendant 4 ans, sauf si un changement était signalé ou si une grossesse était survenue avant ce délai.

Les covariables suivantes étaient prises en compte : CH, parité, tranches d’âge (15-19, 20-24, 25-29, 30-34, 35-39, 40- 44, 45-49 ans), niveau éducatif, stérilisation tubaire, hystérectomie, endométriose, syndrome des ovaires poly-kystiques, antécédents familiaux de cancer du sein ou de l’ovaire. 

Des analyses complémentaires en sous-groupe ont pris en compte le statut tabagique et l’indice de masse corporelle (IMC) avant les grossesses lorsqu’il était disponible. La contraception utilisée était combinée œstroprogestative dans 86% des cas. 

L’utilisation d’une CH était associée à une réduction du risque de tout type de cancer de l’ovaire (KO) épithélial, en particulier séreux, mucineux, endométrioïdes, mais il n’y avait pas de réduction du risque de cancers à cellules claires ou non épithéliaux. 

Il y avait peu de preuves de différences significatives entre les différents CO combinés contenant les nouveaux progestatifs associés à 30-35 µg d’ethinylestradiol : lévonorgestrel, désogestrel, gestodène, norgestimate avec un risque relatif (RR) respectivement de 0,33 (0,18-0,61), 0,45 (0,27-0,73), 0,57 (0,41-0,79) et 0,75 (0,41-1,37). 

Comparativement le RR avec la norethisterone et le lévonorgestrel + 50 µg d’ethinylestradiol était respectivement de 1,30 et 1,21. 

'''Les données concernant les progestatifs seuls, y compris le DIU au lévonorgestrel, sont limitées, sans aucune preuve d’effet bénéfique sur la prévention du KO. Il n’y a pas de données concernant les formes non orales (anneaux ou patchs).'''

'''Références'''
[1] [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4608126/ Jatoi A, Foster NR, Kalli KR, Vierkant RA, Zhang Z, Larson MC, et al. Prior oral contraceptive use in ovarian cancer patients: assessing associations with overall and progression-free survival. BMC Cancer. 2015 ;15:711].
 
[2] Iversen L, Fielding S, Lidegaard Ø, Mørch LS, Skovlund CW, Hannaford PC. Association between contemporary hormonal contraception and ovarian cancer in women of reproductive age in Denmark: prospective, nationwide cohort study. BMJ. 26 sept 2018;362:k3609.

'''Qualité de la preuve''' : Niveau 3

'''Mots clés''' : agents contraceptifs ; contraceptifs oraux ; tumeurs de l’ovaire [''agents,contraceptives ; oral contraceptives hormonal ; ovarian neoplasms''].