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==Quelle est la fréquence du cancer du col de l’utérus ?==

'''Le cancer du col de l’utérus (CCU) représente en France la 12e cause de cancer et la 10e cause de mortalité par cancer chez la femme [1,2]'''
.
A l’échelle mondiale, les dernières données épidémiologiques montrent que le cancer du col de l’utérus est le quatrième cancer le plus courant chez la femme avec une incidence de 528 000 nouveaux cas en 2012. On note que les pays à faible revenu ou intermédiaire sont les plus touchés par cette mortalité (85% des décès) [3]. En Europe, près de 65 000 femmes sont touchées par le cancer de l’utérus, et environ 25 000 nouveaux cas sont recensés chaque année, avec une mortalité de 4,7% [4].

On dénombre chaque année environ 30 000 nouveaux cas de lésions précancéreuses, et on estime que ce cancer a touché de l’ordre de 2 800 femmes et on relève 1092 décès en France en 2015 [2,3]. 

Parmi les cancers gynécologiques ce sont les CCU qui apparaissent le plus tôt dans la vie avec un pic entre 40 et 44 ans et une petite remontée vers 70 ans [5]. On observe également des disparités géographiques et socio-économiques pour l’incidence et la mortalité, avec une incidence plus élevée de tous les cancers gynécologiques dans le Nord de la France, encore plus marquée pour les CCU [5].

On distingue deux sites d’infection possibles :

* Au niveau de l’épithélium malpighien pour 80% des cas. On les appelle les carcinomes épidermoïdes.

* Au niveau de l’épithélium glandulaire pour 20% cas. On les appelle adénocarcinomes.

'''Le CCU est l'un des cancers gynécologiques pour lesquels il y a eu les plus grandes avancées au cours des 20 dernières années [1]. Son incidence est en baisse depuis les années 1980'''.

'''Références'''
[1] [https://www.ligue-cancer.net/sites/default/files/brochures/cancers-appareil-genital-feminin.pdf La ligue contre le cancer. Les cancers de l’appareil génital féminin (col et corps de l’utérus, ovaires). Information grand public. Janvier 2009].
 
[2] [https://www.cancer-environnement.fr/527-Cancer-du-col-de-luterus.ce.aspx Centre de lutte contre le cancer Léon Bérard. Cancers et environnement. Cancer du col de l’utérus. MAJ 30 août 2018]. 

[3] [https://www.who.int/immunization/diseases/hpv/en/ World Health Organization. Immunization, vaccines and biologicals. Human Papillomavirus (HPV). Mars 2018].

[4] [https://www.pasteur.fr/fr/centre-medical/fiches-maladies/cancer-du-col-uterus-papillomavirus Institut Pasteur. Cancer du col de l’utérus et papillomavirus. Janvier 2018].
 
[5] [http://www.em-consulte.com/getInfoProduit/472937/extrait/chapitre_472937.pdf  Sancho-Garnier H. Épidémiologie des cancers gynécologiques : utérus, ovaire, vulve et vagin.  em-consulte.com. 2013. 85-99].

'''Qualité de la preuve''' : Niveau 1

'''Mots clés''' : tumeurs du col de l’utérus ; épidémiologie [''tumeurs du col de l’utérus ; épidémiologie''].

==Quel lien entre l’infection à papillomavirus et le risque du CCU ?==

'''L’origine du CCU est multifactorielle [https://www.unaformec.org/wiki/index.php?title=Papillomavirus le HPV en étant une cause primordiale mais non exclusive]'''

L’infection au papillomavirus humain (HPV)] est le principal facteur de risque de cancer du col de l’utérus, classée en Groupe 1 par le Centre International de Recherche sur le Cancer (CIRC) [1].

'''''[Classement des types de HPV par leur niveau de cancérogénicité établi par le CIRC]'''''
[[Fichier:Classement HPV.png|200px|thumb|left]]
Le type, la persistance et la charge virale des HPV sont des paramètres conduisant ou non à une progression maligne des lésions. Le CIRC a classé les différents types de HPV en fonction de leur cancérogénicité. Alors que plus de 50 types de HPV peuvent infecter les voies génitales, 15 d’entre eux (les types 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73, et 82) sont considérés à fort potentiel oncogène pour le col utérin. 
L’analyse de données groupées provenant de 11 études cas-témoins menées dans 9 pays incluant 1 918 femmes présentant un cancer du col utérin ont montré que 8 types de VPH (16, 18, 31, 33, 35, 45, 52, et 58) étaient impliqués dans 95 % des cancers du col. Le HPV 16, type le plus courant, est impliqué dans 50 à 60 % des cas de cancer du col. Le HPV 18, second type le plus courant, est en cause dans 10 à 12 % des cas [2].
Des infections causées par certains des types de virus non cancérogènes conduisent au développement de verrues génitales, appelées aussi condylomes. L’infection par ces virus est très fréquente, elle peut avoir lieu dès le début de la vie sexuelle puisqu’ils sont détectés chez 1/3 des femmes entre l’adolescence et 20 ans. La plupart des infections disparaissent spontanément et sans signe clinique [3]. 

'''L’infection, associée aux types HPV dits oncogènes et en particulier les n°16 et 18, conduit à des lésions précancéreuses pouvant, en l’absence de traitement entrainer un cancer. Mais d’autres facteurs semblent associés au risque de développer un cancer du col de l’utérus, facteurs dits exogènes (tabagisme, contraceptifs, sexualité, VIH) ou endogènes (système immunitaire) [3,4]'''.

'''Références''' :

[1] [https://www.cancer-environnement.fr/527-Cancer-du-col-de-luterus.ce.aspx Centre de lutte contre le cancer Léon Bérard. Cancers et environnement. Cancer du col de l’utérus. MAJ 30 août 2018.] 

[2] [http://screening.iarc.fr/doc/RH_risk_factors_fs_fr.pdf Alliance for cervical cancer prevention (ACCP). Prévention du cancer cervical. Aide-mémoire. Mai 2004].
 
[3] [https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/254713/9789242548952-fre.pdf;jsessionid=C1DA94939AD9164AE037518ABDFC18ED?sequence=1Organisation Mondiale de la Santé. La lutte contre le cancer du col de l’utérus. Guide des pratiques essentielles. Deuxième édition. 2014]

[4] [https://www.pasteur.fr/fr/centre-medical/fiches-maladies/cancer-du-col-uterus-papillomavirus Institut Pasteur. Cancer du col de l’utérus et papillomavirus. Janvier 2018]. 

'''Qualité de la preuve''' : Niveau 1

'''Mots clés''' : tumeurs du col de l’utérus ; infections à papillomavirus [''tumeurs du col de l’utérus ; papillomavirus infections''].

==Fumer augmente-t-il le risque de CCU ?==

'''Fumer semble être fortement associé au développement des lésions cervicales et précancéreuses du col de l’utérus [1-3].'''

Le tabac a pour conséquence une persistance virale plus longue donc un risque plus élevé de transformation [3].

Des études montrent que les fumeuses ont un risque deux fois supérieurs par rapport aux non-fumeuses [4]. Une relation dose-réponse a été démontrée dans plusieurs études épidémiologiques pour les carcinomes épidermoïdes. Plus une femme fume plus elle aura de risque de développer un cancer du col de l’utérus.  

Le Centre International de Recherche sur le Cancer (CIRC) a classé le tabagisme actif comme cancérogène certain (groupe 1) pour les cancers du col de l’utérus [2]. En ce qui concerne le tabagisme passif les résultats des études sont limitées et ne permettent pas de conclure sur la cancérogénicité de la fumée de tabac [2]. 

'''Aucune association significative n’a été trouvée chez des personnes non fumeuses et présentant un cancer du col de l’utérus [2]'''.

'''Références:'''

[1] [http://beh.santepubliquefrance.fr/beh/2019/22-23/pdf/2019_22-23_1.pdf Hamers F, Woronoff. Cancer du col de l’utérus en France : tendances de l’incidence et de la mortalité jusqu’en 2018. BEH. 2019 ;22-23 :410-6].

[2] [https://www.cancer-environnement.fr/476-Le-Departement-Cancer-Environnement.ce.aspx  Cancer et environnement. Comprendre, informer, prévenir. Cancer du col de l’utérus. Centre de lutte contre le cancer Léon Bérard. MAJ 30/08/2018].

[3] [http://www.cngof.asso.fr/d_livres/2008_GM_387_rouzier.pdf Collège national des gynécologues et obstétriciens français. Extrait des mises à jour en gynécologie médicale. 2008]. 

[4] [http://screening.iarc.fr/doc/RH_risk_factors_fs_fr.pdf Alliance for Cervical Cancer Prevention (ACCP). Prévention du cancer cervical. Mai 2004].

'''Qualité́ de la preuve''' : Niveau 3 

'''Mots clés''' : tumeurs du col de l’utérus ; tabagisme [''tumeurs du col de l’utérus ; smoking tobacco''].

==Y a-t-il un lien entre l’activité sexuelle et le risque de CCU ?==

Une expérience sexuelle précoce, une multiplicité de partenaires sexuels, un faible intervalle entre deux partenaires, la vie sexuelle du ou des partenaires, l’utilisation ou non de préservatifs et un nombre élevé de grossesses peuvent augmenter le risque et la persistance de l’infection à HPV et donc le risque de lésions cervicales et précancéreuses [1,2].

'''Références:'''

[1] [https://www.cancer-environnement.fr/476-Le-Departement-Cancer-Environnement.ce.aspx  Cancer et environnement. Comprendre, informer, prévenir. Cancer du col de l’utérus. Centre de lutte contre le cancer Léon Bérard. MAJ 30/08/2018].

[2] [http://www.em-consulte.com/getInfoProduit/472937/extrait/chapitre_472937.pdf Sancho-Garnier H. Épidémiologie des cancers gynécologiques : utérus, ovaires, vulve et vagin. 2013].  

'''Qualité́ de la preuve''' : Niveau 3 

'''Mots clés''' : tumeurs du col de l’utérus ; sexualité [''tumeurs du col de l’utérus ; sexuality''].

==Le CCU est-il plus fréquent chez les patientes immunodéprimées ?==

'''L'immunosuppression soit primaire soit par traitement médical entraine un risque élevé́ d'infection virale incluant les virus Herpès simplex de type 2 (HSV2) et HPV, ainsi que des excès de certains cancers [1,2]'''. 

Chez les femmes transplantées rénales, un excès d'infections à HPV 16 et HPV 18 et de CIN a été observé. 

Chez les femmes infectées par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), une augmentation du risque d'infection à HPV a été notée et il existe un taux plus important de persistance de ces infections en particulier par des HPV oncogènes [2]. 

Chez les femmes VIH positives on observe une forte augmentation de l'incidence des cancers invasifs (CIN) corrélée au degré d'immunodépression. Chez ces patientes, le taux de récidive après traitement des CIN est également plus élevé. De même, les cancers invasifs ont un plus mauvais pronostic [2].

'''Le risque de cancer du col de l’utérus est six fois supérieur pour les femmes atteintes du VIH comparativement à la population générale [1,2]'''.

'''Références:'''

[1] [https://www.cancer-environnement.fr/476-Le-Departement-Cancer-Environnement.ce.aspx Cancer et environnement. Comprendre, informer, prévenir. Cancer du col de l’utérus. Centre de lutte contre le cancer Léon Bérard. MAJ 30/08/2018].

[2] [http://www.em-consulte.com/getInfoProduit/472937/extrait/chapitre_472937.pdf Sancho-Garnier H. Épidémiologie des cancers gynécologiques : utérus, ovaires, vulve et vagin. 2013]. 

'''Qualité́ de la preuve''' : Niveau 3 

'''Mots clés''' : tumeurs du col de l’utérus ; déficits immunitaires [''tumeurs du col de l’utérus ; immunologic deficiency syndromes''].

==Le risque de développer un cancer du col de l’utérus est-il influencé par le contexte hormonal ?==

'''Dans une large étude de cohorte évaluant l’association entre les facteurs hormonaux et le risque de développer une néoplasie intraépithéliale cervicale de grade 3 (CIN3), un carcinome in situ (CIS) ou un cancer invasif du col utérin (ICC) après un suivi médian de 9 ans 261 ICC et 804 CIN3 / CIS ont été rapportés'''. 

L’étude EPIC [1], étude prospective multicentrique entre 1992 et 2000 dans 23 centres de 10 pays d’Europe, a inclus 308 086 femmes de 35 à 70 ans, après exclusion de celles ayant à la base des antécédents de cancer ou état précancéreux, hystérectomie, difficultés de suivi, questionnaire sur le mode de vie incomplet

Dans une étude cas-témoins complémentaire les sérums de 609 cas et de 1218 témoins appariés ont été testés pour rechercher les anticorps anti HPV types 11,16,18,31,33,35,45,52,58 et les anticorps anti-Chlamydia trachomatis et contre l’Herpès Virus Humain 2 (HHV 2). 

'''Les deux études, cohorte et cas-témoins complémentaire, montrent une relation entre le contexte hormonal propre à la femme et le risque de CIN 3/ CIS et ICC. Après la ménopause le risque d’ICC n’est pas significativement modifié sauf en cas d’utilisation d'un traitement hormonal de la ménopause (HR 0,5 ; 0,4-0,8)'''.

'''Référence''' :

[1] Tworoger SS, Fairfield KM, Colditz GA, Rosner BA, Hankinson SE. Association of Oral Contraceptive Use, Other Contraceptive Methods, and Infertility with Ovarian Cancer Risk. American Journal of Epidemiology. 15 oct 2007;166(8):894‑901.

'''Qualité de la preuve''' : Niveau 3 

'''Mots clés''' : agents contraceptifs ; contraceptifs oraux ; tumeurs du col de l’utérus [''agents,contraceptives ; oral contraceptives hormonal ; uterine cervical neoplasms''].

==Le risque est-il influencé par le nombre grossesses ?==

'''Le risque augmente avec le nombre de grossesses à terme'''.
 
Dans l’étude de cohorte EPIC [1] le risque de CIN3 / CIS augmentait avec le nombre de grossesses à terme comparativement à l’absence de grossesse (rapport de hazard [HR] 1,5 [1,2-1,9] et 2,3 [1,6-3,3] (p=0,03) respectivement pour 1 et 4 ou plus grossesses à terme). 

Le risque diminue chez les femmes ayant eu plus d’un avortement provoqué (IVG) et, dans l’étude cas témoins, parallèlement à l’abaissement de l’âge au moment de la première grossesse (HR 1 [0,6-1,8] et 0,5 [0,3-1,1] respectivement dans la tranche d’âge 25-29 ans et ≤ 20 ans (p=0,03) et chez les femmes ayant un nombre cumulé plus important de cycles menstruels au cours de leur vie.

'''Au regard des cas séropositifs au HPV le nombre de CIN3 / CIS était accru parallèlement au nombre de grossesses (OR 1,4 [0,8-2,6] et 2,6 [1,2-5,9] ; [p= 0,2] pour 1 et 4 grossesses).'''

'''Référence''' :

[1] [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4726518/pdf/pone.0147029.pdf Roura E, Travier N, Waterboer T, de Sanjosé S, Bosch FX, Pawlita M, et al. The Influence of Hormonal Factors on the Risk of Developing Cervical Cancer and Pre-Cancer: Results from the EPIC Cohort. PLoS ONE. 2016;11(1):e0147029.] 

'''Qualité de la preuve''' : Niveau 3 

'''Mots clés''' : grossesse ; tumeurs du col de l’utérus [''pregnancy; uterine cervical neoplasms''].

==La contraception orale œstro-progestative représente-t-elle un facteur de risque de CCU ?==

'''La contraception orale hormonale combinée (CO) est à considérer comme un facteur de risque en soi qui augmente avec la durée d’utilisation et décroit après son arrêt.'''

Dans une revue ancienne de 28 études en 2003 (4 études de cohorte et 24 études cas-contrôle), dans des pays développés, moitié en Europe et moitié aux USA, incluant 12531 femmes atteintes de CCU [1], comparativement à celles n’ayant jamais utilisé de CO les risques relatifs de CCU augmentaient pour toutes les femmes parallèlement à la durée d’utilisation : 1,1 (1,1-1,2), 1,6 (1,4-1,7) et 2,2 (1,9-2,4) respectivement pour < 5 ans, 5 à 9 ans et ≥ 10 ans. 

Chez les femmes ayant cessé la CO le RR varie en fonction de la durée totale d’utilisation et du temps écoulé depuis l’arrêt. Avant et après 8 ans après l’arrêt le RR passe de 1,4 (1,2-1,5) à 1,1 (1,0-1,2) et de 2,1 (1,8-2,4) à 1,4 (1,1-1,9) respectivement pour une durée d’utilisation inférieure ou supérieure à 5 ans. 

Une méta-analyse plus récente, en 2007, de l’Agence Internationale pour la Recherche pour le Cancer (IARC) [2,3] intégrant et complétant les données précédentes, a réévalué l’association entre le CCU et la CO chez 16573 femmes présentant un CCU et 35509 indemnes. Elle confirme l’augmentation du risque avec la durée d’utilisation : RR 1,90 (1,69-2,13) pour une utilisation ≥ 5 ans comparativement à la non-utilisation de CO, risque identique pour les ICC et les CIS et chez les femmes positives pour un HPV à haut risque. 

Dans l’étude de cohorte EPIC [4] en 2016 le risque de CCU était augmenté après 15 ans d’utilisation de CO comparativement aux non-utilisatrices : HR 1,6 [1,2-2,2 ; p=0,01].
Le risque décroit 10 ans après l’arrêt de la CO (p < 0,0001).

L’âge de début de la CO ne semble pas représenter un facteur de risque indépendant. 

Il n’y a pas de données suffisantes en ce qui concerne les différents dosages ou les produits spécifiques des CO combinés, ni sur l’utilisation des progestatifs oraux isolément.

'''Il est estimé que 10 ans de CO entre 20 et 30 ans augmentent l’incidence cumulée d’ICC à 50 ans de 7,3 à 8,3 / 1000 dans les pays en voie de développement et de 3,8 à 4,5 / 1000 dans les pays développés'''. 

'''Références''' :

[1] Smith JS, Green J, de Gonzalez AB, Appleby P, Peto J, Plummer M, et al. Cervical cancer and use of hormonal contraceptives: a systematic review. The Lancet. 2003;361(9364):1159 67.

[2] [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK321672/pdf/Bookshelf_NBK321672.pdf IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Combined estrogen-progestogen contraceptives and combined estrogen-progestogen menopausal therapy. IARC Monogr Eval Carcinog Risks Hum. 2007;91:1 528]. 

[3] International Collaboration of Epidemiological Studies of Cervical Cancer. Cervical cancer and hormonal contraceptives: collaborative reanalysis of individual data for 16 573 women with cervical cancer and 35 509 women without cervical cancer from 24 epidemiological studies. The Lancet. 2007;370(9599):1609 21.

[4] [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4726518/pdf/pone.0147029.pdf Roura E, Travier N, Waterboer T, de Sanjosé S, Bosch FX, Pawlita M, et al. The Influence of Hormonal Factors on the Risk of Developing Cervical Cancer and Pre-Cancer: Results from the EPIC Cohort. PLoS ONE. 2016;11(1):e0147029.]

'''Qualité de la preuve''' : Niveau 3 

'''Mots clés''' : contraceptifs oraux ; tumeurs du col de l’utérus [''oral contraceptives hormonal ; uterine cervical neoplasms''].